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LA CIRROSI EPATICA

La cirrosi epatica è una malattia dovuta a infiammazione cronica del fegato. La superficie liscia del fegato sano si trasforma col tempo in nodulare e fibrotica, e l'organo perde la sua funzione digestiva e secretiva (secerne infatti albumina, fattori della coagulazione, ecc.), compromettendo così la vita dell'individuo.

Nel fegato si trovano 4 tipi di cellule:

- epatociti: svolgono la maggior parte delle funzioni epatiche e sono il tipo cellulare più rappresentato all'interno dell'organo

- cellule stellate di Ito: secernono le sostanze costituenti la matrice epatica e attraverso un aumento del loro volume, sono responsabili della rigenerazione epatica quando l'organo è sottoposto a resezione. Si rivelano fondamentali, infatti, qualora il fegato subisca un danno e sia necessaria l'asportazione di uno o più lobi: convertendosi in miofribroblasti dal potere contrattile, le cellule di Ito aumentano di volume facendo riassumere al fegato la sua forma originaria.

- cellule di Kupffer: sono i macrofagi del fegato e hanno la funzione di protezione

- cellule sinusoidali: sono cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi venosi del fegato, fenestrati per meglio permettere gli scambi di sostanze nutritiveTra queste cellule e gli epatociti sono presenti degli spazi chiamati SPAZI DI DISSE.

L'infiammazione prolungata stimola le cellule di Kupffer e le piastrine a secernere interleuchina 1 e 6 (IL1 e IL6), nonché altre citochine come TGF-beta, TNF alfa e PDGF. Queste citochine trasformano le cellule di Ito in miofibroblasti, cellule capaci di secernere collagene di tipo I e III, proteoglicani e fibronectina che si depositano dapprima lungo la parete dei sinusodi fenestrati, otturando le fenestrature e facendo assumere ai vasi venosi la struttura di capillari. Il processo si chiama infatti CAPILLARIZZAZIONE DEI SINUSOIDI e compromette gli scambi tra il parenchima e i sinusoidi venosi, in modo da impedire il rilascio di sostanze come l'albumina. Il collagene secreto dai miofibroblasti durante la cirrosi si deposita anche nello spazio di Disse. Gli scambi di sostanze sono dunque diminuiti. 

In seguito il collagene va a riempire anche gli spazi porto-portali e porto-cavali formando setti fibrosi che si riempiono di vasi sanguigni di nuova genesi, che escludono il parenchima dalla circolazione portale. La formazione dei ponti o setti fibrosi è un tentativo di riparazione a carico dell'organo, ma, peristendo la condizione di infiammazione, non solo la riparazione non avviene, ma la malattia avanza sempre di più.

Assieme a ciò, si formano NODULI DI RIGENERAZIONE epatica responsabili dell'aspetto nodulare  e granulare del fegato cirrotico: come per i setti, i noduli si formano nel tentativo di riparare il danno infiammatorio. I noduli si dividono in macro- (superiori a 3 mm) e micro- (inferiori a 3 mm).

La parola "cirrosi" significa in greco "giallo" ed è un termine coniato da Laennec per descrivere un tipo particolare di cirrosi chiamata appunto "di Morgagni-Laennec". In questo tipo di patologia, il fegato (normalmente di colore marrone scuro per la grande presenza di ferro) assume una colorazione giallastra attribuibile a fibrosi e ad una grave di sostanze nutritive, mentre nella cirrosi classica, invece, mantiene il suo colore originario, anche se la superficie è completamente alterata: da liscia diventa infatti nodulare e fibrosa, ridotta di volume.

La cirrosi si instaura gradualmente, cosicché le porzioni sane del fegato sostituiscono la funzione perduta di quelle malate, perciò all'inizio il quadro clinico può essere caratterizzato da una sintomatologia più lieve che diventa sempre più critica man mano che la fibrosi va avanti. Si passa dunque da:

- cirrosi compensata

a

- cirrosi scompensata

Col termine di "cirrosi epatica" si intendono soprattutto le fasi più avanzate di compromissione epatica.

Nei Paesi occidentali le cause più frequenti della malattia sono:

- alcool (soprattutto l'etilismo cronico)

- infezione da HCV

- infezione da HBV

e assai più rara, è presente un tipo di cirrosi dovuta a ingestione di tossine fungine (es. amanita phalloides che produce alfa-amanitina).

L'epatite B e C si trasmettono attraverso rapporti sessuali non protetti o attraverso aghi infetti (trasfusioni, vaccini, prelievi, tatuaggi e piercing). Non vanno confuse con l'epatite A che invece è di prognosi assai più favorevole e si trasmette attraverso l'acqua infetta e i moluschi eduli.

Su fegato cirrotico si può instaurare un tumore epatico, e sempre nei Paesi occidentali, è la condizione più frequente di cancro epatico. Il cancro su fegato sano è un evento molto raro e più frequente nei paesi più poveri.

La cirrosi è caratterizzata dunque da:

- fibrosi e formazione di setti fibrosi tra i lobuli epatici

- generazione di noduli cirrotici sulla superficie epatica

- perdita del contenuto di ferro, glicogeno e sostanze nutritive da parte del fegato

- capillarizzazione dei sinusoidi epatici

E' più frequente negli uomini e soprattutto dopo i 50 anni, forse perché gli uomini sono più esposti a infezione epatica e consumano più alcool. Dopo i 50 anni circa, il fegato non riesce più a contrastare infezioni epatiche di vecchia data o un abuso prolungato di alcool, ed ecco che compare la cirrosi.

La cirrosi, per via delle numerose trasformazioni che subisce il parenchima epatico ed il suo sistema vascolare, comporta diverse complicanze:

Trombosi della vena porta

La vena porta è un importante vaso sanguigno che convoglia il sangue venoso della milza e dell'apparato digerente (vena splenica, vena mesenterica superiore e inferiore) al fegato perché venga detossificato prima di immettersi nella vena cava inferiore e tornare al cuore. La cirrosi epatica non è la sola causa di trombosi della vena porta, ma in corso di cirrosi la causa è l'alterazione della coagulazione dovuta al mancato funzionamento del fegato. Come è noto, il fegato produce fattori della coagulazione.

Aumento di pressione nella vena porta (ipertensione portale)

In condizioni fisiologiche, il gradiente di pressione tra le vene sovraepatiche e la vena porta va da 3 a 5 mmHg. Si parla di ipertensione portale quando il gradiente supera i 5 mmHg, ma può non dare sintomi finché non raggiunge 12 mmHg. La ragione dell'aumento di gradiente pressorio è dovuta a 4 fenomeni sostanzialmente: 

1) la fibrosi e la contrazione dei miofibroblasti (cellule di Ito trasformate) che aumenta la resistenza all'interno dei sinusoidi

2) la produzione di sostanze come l'endotelina 1 e l'angiotensina II da parte dei sinusoidi "capillarizzati", che aumentano la vasocostrizione. Gli shunt artero-venosi pressione simile alle arterie a e angiotenina II

3) la vasodilatazione della circolazione splancnica ad opera della secrezione di NO da parte di macrofagi intestinali nel tentativo di aumentare il flusso sanguigno ed espellere i batteri dell'intestino. Questa vasodilatazione aumenta il flusso di sangue nella vena porta, causando un aumento delle resistenze.

4) formazione di shunt artero-venosi che contribuiscono anch'essi ad aumentare il flusso nella vena porta.

Formazione di circoli collaterali e varici 

Si formano a causa dell'aumento di pressione nella vena porta: il sangue, trovando una circolazione venosa ostruita a livello epatico, cerca vie alternative di ritorno al cuore usufruendo di altri sistemi venosi. Tuttavia, dal momento che fisiologicamente questi sistemi non sono in grado di reggere pressioni elevate come nella vena porta, si danneggiano creando delle varici, le cui pareti labili possono andare facilmente incontro a rottura e causare gravissime emorragie, ematemesi e melena.

I circoli collaterali che si formano sono i seguenti:

SUPERFICIALI:

- PORTALE SUPERIORE: anastomosi tra vene paraombelicali ed epigastriche superiori → vena mammaria interna → vena cava superiore.

- PORTALE INFERIORE: anastomosi tra vene paraombelicali ed epigastriche inferiori → vena femorale → vena cava inferiore

Se si formano entrambi i circoli si parla di CAPUT MEDUSAE, per la presenza di varici visibili sull'addome che si dipartono dall'ombelico.

PROFONDI:

- ESOFAGEI: tra vena gastrica sinistra e il plesso esofageo; dal punto di vista clinico, sono le varici più importanti che si formano, perchè hanno un maggiore rischio di rottura che può portare velocemente a morte il paziente. L'emorragia va fermata con la sonda di Sengstaken-Blakemore. 

- RETTALI: tra plessi venosi rettali superiori, medi e inferiori 

- SISTEMA DI RETZIUS: tra vene mesenteriche e vene affluenti del sistema venoso addominale

Ascite 

Consiste in un aumento di liquido e suo successivo accumulo nella cavità peritoneale. L'addome del soggetto affetto diventa globoso. Se non drenato, questo liquido può infettarsi causando peritonite batterica. La causa dell'accumulo di liquido è la mancanza di albumina per deficit della funzione epatica e l'aumento della pressione portale.

Anoressia e dispepsia

La causa è una mancanza di funzionalità epatica.

Perdita di peso

Conseguente al fenomeno di cui sopra.

Ematomi, ecchimosi, angiomi e spider naevi

Il fegato non è più in grado di produrre fattori della coagulazione.

Encefalopatia porto-sistemica o encefalopatia epatica

Per mancanza del ruolo "detossificatore" del fegato: le sostanze tossiche (in particolare NH3) rimangono in circolo nel sangue andando ad accumularsi negli organi, compreso l'encefalo. Si manifestano quindi alterazione del livello di coscienza e confusione mentale, soporosità e coma, che possono portare a morte se non viene trattata la patologia.

Ve ne sono 3 tipi:

A: rapida, causata da insufficienza epatica acuta

B: più lenta

C: ancora più lenta, dovuta a cirrosi epatica

E si classifica secondo i gradi di West Haven:

GRADO 1: ansia, distrazione, riduzione della psicometria o euforia

GRADO 2: confusione mentale, disorientamento spazio-temporale, alterazione della personalità, letargia

GRADO 3: sonnolenza, alterazione della personalità ancora pià evidente e comportamenti inappropriati

GRADO 4: coma

Ginecomastia nell'uomo

Il fegato non riesce a inattivare gli estrogeni e questo causa la comparsa del seno nell'uomo per accumulo di grasso.

Sindrome epato-renale

Il rene non riesce più a svolgere la sua funzione, con la conseguenza di aumentare notevolmente e improvvisamente l'azotemia e i livelli di creatinina nel sangue. La causa dell'insufficienza renale ingravescente, corresponsabile dell'encefalopatia epatica da accumulo di sostanze tossiche, è determinata in parte dalle sostanze chimiche rilasciate a livello splancnico e dalle alterazioni circolatorie, ma il meccanismo d'azione non è ancora chiaro.

Diagnosi di cirrosi

- esami del sangue per valutare i livelli di ALTe AST, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi

- calcolo del tempo di protrombina

- ecografia epatica

- colangio- RMN

- biopsia epatica

A questi si possono aggiungere esami come:

- emocromo con formula

- calcolo dei livelli di albumina

- calcolo dei livelli di trasferrina e ferritina

- calcolo dei livelli di immunoglobuline

La gravità della cirrosi è definita dalla classificazione di Child- Pugh che si fonda sui seguenti paramentri:

1) bilirubina totale

< 2 mg/dl = 1 punto

2-3 mg/dl = 2 punti

> 3 mg/dl = 3 punti

2) INR o tempo di protrombina

< 1,7 = 1 punto

1,7 -2,3 = 2 punti

> 2,3 = 3 punti

3) ascite

- assente = 1 punto

- scarsa = 2 punti

- moderata = 3 punti

4) albumina sierica

> 3,5 g/dl = 1 punto

2,8 - 3,5 g/dl = 2 punti

> 2,8 g/dl = 3 punti

5) encefalopatia epatica

- assente = 1 punto

- stadio I -II (trattabile) = 2 punti

- stadio III-IV (refrattaria)= 3 punti

La classificazione permette di ottenere uno score totale e di dividere la cirrosi in:

A (5-6) = prognosi favorevole

B (7-8-9)= prognosi meno favorevole

(da 10 a 14) = rischio di morte

Terapia

La cirrosi compensata è trattabile con la rimozione dei fattori di rischio e la terapia sintomatologica.

La cirrosi scompensata è trattabile solo col trapianto di fegato.

Vi è poi una terapia sintomatica in grado di alleviare le complicanze:

- per la sindrome epato-renale: bere liquidi ed assumere noradrenalina e octreotide 

- per l'ascite: somministrare diuretici e se il caso, eseguire una paracentesi, cioè un prelievo di liquido dall'addome. Somminstrare antibiotici per la peritonite batterica.

- per l'encefalopatia epatica: seguire una dieta povera di carne  e somministrare lattulosio assieme ad antibiotici come la neomicina.