INTRODUZIONE ALLA GENETICA

La genetica si divide in:

- FORMALE

- MOLECOLARE

- CITOGENETICA

- GENETICA DI POPOLAZIONE

CARATTERE = qualsiasi caratteristica che può essere misurata coi mezzi più disparati

GENOTIPO = insieme dei geni

FENOTIPO = insieme dei caratteri

FENOCOPIA = fenotipo che appare come fenotipo di un altro fenotipo (es. capelli tinti)

Ogni malattia, per manifestarsi, deve superare una certa SOGLIA DI SUSCETTIBILITA'. La suscettibilità può essere dovuta ai geni.

In natura esiste una SELEZIONE NATURALE: un determinato allele viene conservato e un altro scartato in base al criterio di SOPRAVVIVENZA. L'allele che viene conservato e propagato all'interno della specie garantisce una maggiore sopravvivenza all'interno di un determinato ambiente. L'AMBIENTE è fondamentale per la selezione genetica.

Basti pensare all'anemia falciforme: il gene prevale nelle zone dell'Africa dove è presente la malaria, perché costituisce un fattore di protezione dalla malattia.

Maggiore è la rarità di una malattia, più è probabile che sia GENETICA e che non dipenda da fattori ambientali.

Mutazioni

Possono essere:

- SPONTANEE o INDOTTE

- VANTAGGIOSE, NEUTRE o SVANTAGGIOSE (letali: biologiche o genetiche e sub-letali)

- GERMINALI o SOMATICHE

- GENOMICHE, CROMOSOMICHE, GENICHE

ES.

Un danno al DNA può indurre modificazioni:

- a una base azotata:

- addotto chimico: formato da additivi chimici

- dimerizzazione: formazione di legami covalenti fra pirimidine adiacenti, con creazione di ciclobutano

- depurinizzazione: distacco delle purine

- a un legame fosfodiesterico:

- nicks

- rotture a doppio strato

FONTE:

- intrinseca: specie reattive dell'ossigeno

Queste specie possono causare rotture nel DNA, mono- o a doppio- filamento. Esistono enzimi nell'organismo che tamponano queste sostanze proteggendo l'organismo.

- estrinseca: radiazioni ionizzanti, bombe atomiche, isotopi radioattivi, raggi cosmici, fughe nucleari, calore. coloranti, pesticidi, ecc.

MOMENTO DI AVVENUTA MUTAZIONE:

- a riposo

- durante la divisione mitotica: nella fase S, G2, G1 o M

Nella fase di divisione mitotica le cellule sono più sensibili ai danni.

Mutazioni puntiformi

Sono mutazioni interessanti un solo nucleotide.

TRANSIZIONI: una pririmidina ne sostituisce un'altra, oppure una purina sostituisce l'altra

TRASVERSIONI: una purina sostituisce una pirimidina e una pirimidina sostituisce una purina

MISS SENSE o NON SENSO: la nuova tripletta creatasi codifica un altro aminoacido

SPLICE SITE: mutazioni che coinvolgono il processo di splicing degli introni e allora la sequenza non viene più riconosciuta, oppure viene tagliata quella successiva, al suo posto

FRAME SHIFT o INSERZIONI: si inserisce un nucleotide in più che fa slittare il modulo di lettura

DELEZIONI: un nucleotide viene perduto facendo slittare anch'esso il modulo di lettura

PUNTI PIU' COLPITI DALLE MUTAZIONI

- FGFR3 in posizione 1138 transita da G (guanina) a A (adenosina) = NANISMO ACONDROPLASICO

- a livello dei nucleotidi CpG perché è un sito preferenziale di metilazione del DNA

DEAMINAZIONE

La citosina deaminata diventa URACILE. L'enzima uracil- DNA-glicosilasi elimina l'uracile.

Se la citosina è stata metilata, la sua deaminazione la trasforma in TIMIDINA, che non viene eliminata.

Sistemi di riparazione

1) RIPARAZIONE DEI MISS-MATCH: attraverso la metilazione del secondo filamento di DNA, i sistemi di riparazione riescono a riconoscere il filamento base da quello neoformato, e se vi sono mutazioni, le eleiminano.

Uno di questi sistemi è costituito dalla proteina p53 codificata dal braccio corto del cromosoma 17.

2) ATTIVITA' ESONUCLEASICA: la DNA polimerasi crea un'altra sequenza e la LIGASI la integra col DNA.

All'interno del DNA vi sono però dei GENI MUTATORI che, una volta alterati, aumentano il tasso complessivo di mutazione. Per colpa di queste mutazioni, si creano cellule che non riescono a riparare il MISS-MATCH.

Una categoria di geni mutatori sono quelli dello XERODERMA PIGMENTOSUM, che causa ipersensbilità ai raggi UV. Dopo aver irradiato le cellule di raggi UV, nei soggetti affetti non avviene sintesi di DNA non programmata per correggere il danno.

Il problema può essere risolto mischiando le cellule: una affetta e l'altra no. Queste cellule sono ETEROCARIONTI, cioè provenienti da individui con corredo genetico differente. Unendo le cellule, la malattia non si ripresenta più perchè la cellula sana bilancia la mutazione.

Le mutazioni possono essere anche REVERSIBILI.

Genetica e cancro

Anche la p53 può essere considerata un GENE MUTATORE.

Gli oncogeni responsabili del cancro comprendono 4 categorie funzionali:

- FATTORI DI CRESCITA

- RECETTORI PER FATTORI DI CRESCITA

- TRASDUTTORI

- FATTORI DI TRASCRIZIONE NUCLEARE

I tumori sono generati per mutazioni all'interno del loro DNA di geni coinvolti nel ciclo cellulare. Una mutazione porta all'acquisto di una FUNZIONE.

TRASLOCAZIONE: due cromosomi o segmenti di cromosoma si cambiano il posto

Nel linfoma di Burkitt avviene una traslocazione fra il cromosoma 8 e il 14.

AMPLIFICAZIONE GENICA: un gene viene ripetuto molteplici volte

Vi sono poi tumori in cui ciò che è ereditario è solo la PREDISPOSIZIONE GENETICA, ma deve avvenire un secondo evento mutazionale perché la malattia si manifesti:

RETINOBLASTOMA: nel 60% è sporadico e non ereditario, monofocale e monolaterale. Nei casi ereditari è bilaterale e bifocale. La malattia non si manifesta in eterozigosi, ma se avviene la perdita di un allele a causa di una seconda mutazione, compare il disturbo.

TUMORE DELLA MAMMELLA: Solo il 5-10% sono ereditari e dovuti al gene DRCA1 sul cromosoma 13 e DRCA2 sul cromosoma 17.

Tratto da:

Appunti delle lezioni del Corso Integrato di Genetica per Medicina, Scuola di Scienze della Salute Umana, Università degli Studi di Firenze. Anno 2002.